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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

上海新增本土确诊病例234例和本土无症状感染者2780例******

　　中新网5月10日电 据上海市卫健委微信公众号消息，2022年5月9日0—24时，上海市新增本土新冠肺炎确诊病例234例和无症状感染者2780例，其中156例确诊病例为既往无症状感染者转归，78例确诊病例和2775例无症状感染者在隔离管控中发现。新增境外输入性新冠肺炎无症状感染者3例，均在闭环管控中发现。

　　本土病例情况

　　2022年5月9日0—24时，新增本土新冠肺炎确诊病例234例，含156例由既往无症状感染者转为确诊病例。新增治愈出院847例。

　　病例1—病例14，居住于浦东新区，

　　病例15—病例19，居住于黄浦区，

　　病例20—病例31，居住于徐汇区，

　　病例32—病例38，居住于静安区，

　　病例39—病例44，居住于普陀区，

　　病例45—病例56，居住于虹口区，

　　病例57—病例65，居住于杨浦区，

　　病例66—病例69，居住于闵行区，

　　病例70—病例76，居住于宝山区，

　　病例77，居住于嘉定区，

　　病例78，居住于松江区，

　　均为本市闭环隔离管控人员，其间新冠病毒核酸检测结果异常，经疾控中心复核结果为阳性。经市级专家会诊，综合流行病学史、临床症状、实验室检测和影像学检查结果等，诊断为确诊病例。

　　病例79—病例84，居住于浦东新区，

　　病例85—病例115，居住于黄浦区，

　　病例116—病例124，居住于徐汇区，

　　病例125，居住于长宁区，

　　病例126—病例140，居住于静安区，

　　病例141，居住于普陀区，

　　病例142—病例160，居住于虹口区，

　　病例161—病例179，居住于杨浦区，

　　病例180—病例188，居住于闵行区，

　　病例189—病例206，居住于宝山区，

　　病例207—病例222，居住于嘉定区，

　　病例223—病例228，居住于松江区，

　　病例229、病例230，居住于青浦区，

　　病例231，居住于奉贤区，

　　病例232—病例234，居住于崇明区，

　　为此前报告的本土无症状感染者。经市级专家会诊，综合流行病学史、临床症状、实验室检测和影像学检查结果等，诊断为确诊病例。

　　2022年5月9日0—24时，新增本土死亡病例6例。平均年龄79.5岁，最小年龄65岁，最大年龄90岁。6位患者合并有严重的多脏器慢性基础疾病及晚期肿瘤，包括肺癌晚期、冠心病、高血压3级(极高危)、脑梗死及后遗症、阿尔兹海默症、糖尿病、肾功能不全等。患者入院后，原发疾病加重，经抢救无效死亡。死亡的直接原因均为基础疾病或恶性肿瘤。

　　本土无症状感染者情况

　　2022年5月9日0—24时，新增本土无症状感染者2780例。

　　无症状感染者1—无症状感染者567，居住于浦东新区，

　　无症状感染者568—无症状感染者944，居住于黄浦区，

　　无症状感染者945—无症状感染者1051，居住于徐汇区，

　　无症状感染者1052—无症状感染者1103，居住于长宁区，

　　无症状感染者1104—无症状感染者1473，居住于静安区，

　　无症状感染者1474—无症状感染者1516，居住于普陀区，

　　无症状感染者1517—无症状感染者1754，居住于虹口区，

　　无症状感染者1755—无症状感染者2109，居住于杨浦区，

　　无症状感染者2110—无症状感染者2424，居住于闵行区，

　　无症状感染者2425—无症状感染者2561，居住于宝山区，

　　无症状感染者2562—无症状感染者2691，居住于嘉定区，

　　无症状感染者2692，居住于金山区，

　　无症状感染者2693—无症状感染者2711，居住于松江区，

　　无症状感染者2712—无症状感染者2764，居住于青浦区，

　　无症状感染者2765—无症状感染者2769，居住于奉贤区，

　　无症状感染者2770—无症状感染者2775，居住于崇明区，

　　均为本市闭环隔离管控人员，其间新冠病毒核酸检测结果异常，经疾控中心复核结果为阳性，诊断为无症状感染者。

　　无症状感染者2776，居住于浦东新区，

　　无症状感染者2777，居住于黄浦区，

　　无症状感染者2778，居住于静安区，

　　无症状感染者2779，居住于嘉定区，

　　无症状感染者2780，居住于青浦区，

　　在风险人群筛查中发现新冠病毒核酸检测结果异常，即被隔离管控。经疾控中心复核结果为阳性，诊断为无症状感染者。

　　境外输入病例情况

　　2022年5月9日0—24时，无新增境外输入性新冠肺炎确诊病例。

　　境外输入性无症状感染者情况

　　2022年5月9日0—24时，新增境外输入性无症状感染者3例。

　　无症状感染者1为中国籍，在喀麦隆工作，自喀麦隆出发，经法国转机，于2022年4月22日抵达上海浦东国际机场，入关后即被集中隔离观察，其间例行核酸检测异常。经排查，区疾控中心新冠病毒核酸检测结果为阳性。综合流行病学史、临床症状、实验室检测和影像学检查结果等，诊断为无症状感染者。

　　无症状感染者2为中国籍，在加拿大留学，自加拿大出发，于2022年5月2日抵达上海浦东国际机场，入关后即被集中隔离观察，其间例行核酸检测异常。经排查，区疾控中心新冠病毒核酸检测结果为阳性。综合流行病学史、临床症状、实验室检测和影像学检查结果等，诊断为无症状感染者。

　　无症状感染者3为中国籍，在美国留学，自美国出发，于2022年5月7日抵达上海浦东国际机场，入关后即被集中隔离观察，其间例行核酸检测异常。经排查，区疾控中心新冠病毒核酸检测结果为阳性。综合流行病学史、临床症状、实验室检测和影像学检查结果等，诊断为无症状感染者。

　　3例境外输入性无症状感染者已转至定点医疗机构医学观察，已追踪同航班密切接触者14人，均已落实集中隔离观察。

　　2022年5月9日0—24时，解除医学观察无症状感染者7673例，其中本土无症状感染者7672例，境外输入性无症状感染者1例。

　　2022年2月26日0时至2022年5月9日24时，累计本土确诊56155例，治愈出院49590例，在院治疗6012例(其中重型401例，危重型77例)，死亡553例。现有待排查的疑似病例0例。

　　截至2022年5月9日24时，累计境外输入性确诊病例4594例，出院4580例，在院治疗14例。现有待排查的疑似病例0例。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）