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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
汇丰中国王云峰：全球企业依然看好中国市场的机遇******
【跨国企业在中国】
编者按：
走进在华跨国企业，听外企老总谈“中国式现代化机遇”、释“经济全球化之道”。
中新网10月29日电 题：汇丰中国王云峰：全球企业依然看好中国市场的机遇
中新财经记者 谢艺观
“金融开放的不断深化不仅令中国市场对国际投资者的吸引力越来越大，也为外资金融机构在华发展创造了重要的战略机遇期。”汇丰银行(中国)有限公司行长兼行政总裁王云峰接受中新财经专访时表示。
王云峰称，汇丰连续五年参展进博会，每年都会面向海外企业进行问卷调查，今年的结果显示，全球企业依然看好中国市场的机遇。
访谈实录摘要如下：
中新财经：过去十年，中国金融市场开放持续推进，金融支持政策精准发力，给跨国企业带来了哪些机遇？汇丰由此取得了哪些成绩？
王云峰：从2007年首批外资法人银行获批成立至今，外资银行在中国市场的发展经历了前所未有的新阶段，成为中国金融业对外开放的一个缩影。最近十年，金融领域的开放步伐不断提速，政策红利集中释放，外资银行在市场准入、持股比例和业务范围等多个层面享受到“国民待遇”，并深度融入中国金融市场。
金融开放的不断深化不仅令中国市场对国际投资者的吸引力越来越大，也为外资金融机构在华发展创造了重要的战略机遇期。过去十年，在华外资银行资本和资产增长超过50%；境外主体持有境内人民币金融资产增加了2.4倍。
中国市场是汇丰集团全球重要的战略性市场之一，汇丰集团长期致力于在中国与世界的经贸往来之间搭建金融桥梁。改革开放以来，我们持续加大对中国市场的投入，业务板块不仅涵盖银行、保险、基金、证券、金融科技等各个领域，而且还是唯一的通过村镇银行持续服务中国农村金融市场的国际性银行。
从商业银行领域来说，过去的十年也是汇丰银行(中国)有限公司在中国发展的黄金十年，我们的业务规模和服务范围持续拓展，资产总额和员工规模接近翻番，持续保持盈利，成为了内地规模最大的外资银行。
中新财经：当前国际局势复杂多变，全球经济发展的不确定性增加，这给汇丰全球业务带来哪些影响？跨国金融企业需如何应对当前新变化带来的挑战和考验？
王云峰：从全球来看，受地缘政治和新冠肺炎疫情等多重因素影响，大宗商品和能源价格走高，导致通胀升温；加上全球多个市场的货币和财政政策调整节奏加快，全球经济前景的不确定性也随之增加。这些宏观环境的变化给企业和金融机构都带来了新的挑战。当然，全球利率上升也带动了金融机构净利息收益的增长。
作为一家拥有150多年经验的国际银行，汇丰经历了多轮全球经济周期和金融震荡，拥有丰富的应对经验。我们一方面专注自身的优势领域和具备高潜力的市场，另一方面通过提升数字化服务水平进一步提高运营效率，凭借我们的跨境联动优势，协助全球企业拓展业务，管理风险。
作为一家高度国际化的机构，跨境联动始终是汇丰的优势和业务侧重所在。汇丰集团超过四分之三的对公客户收入源自与我们国际网络相关的活动，将近一半的对公客户经营跨国业务。去年，汇丰集团宣布将在亚洲市场投资约60亿美元，加大对中国等亚洲重点市场的业务布局。例如，在集团重点发展的25个投资和贸易走廊中，几乎一半都与中国有关。
中新财经：根据汇丰业务情况，从全球视野看，塑造世界经济发展新动能新优势，有哪些新领域新赛道值得关注并布局？
王云峰：近年来，中国在全球经济版图中的地位持续提升，国际影响力与日俱增，经济总量占世界经济占比已经超过18%。2013年至2021年，中国对世界经济增长的平均贡献率超过30%，居世界第一，中国已经成为了全球经济增长的重要引擎。
创新驱动发展战略正在为中国经济的高质量发展，进一步开辟新领域、新赛道。尤其是新经济产业作为中国经济的新生力量，正不断推动创新与变革。汇丰中国长期关注和支持新经济企业的发展。我最近拜访了不少新能源、人工智能、医药健康等行业客户，真切地感受到新经济行业朝气蓬勃，方兴未艾。
为了更加精准地支持新兴产业的发展，我们最近推出了外资行首个“专精特新”企业专项支持计划，未来两年将提供总计人民币30亿元的信贷及金融支持，支持中小企业以创新驱动产业升级和发展。
不仅如此，汇丰围绕科技创新型企业不断加大融资支持力度，已经推出大湾区科技信贷基金、大湾区医疗信贷基金和中小微企业专项基金等多项计划，还设立了专门的服务团队，重点服务科技、医疗等新兴行业。希望通过多方位的举措，支持新兴产业的自主创新和制造业的集群发展，协助中国企业在世界的“新赛道”上发挥竞争优势。
中新财经：中国正加快发展方式绿色转型，实施全面节约战略，发展绿色低碳产业，倡导绿色消费，推动形成绿色低碳的生产方式和生活方式。汇丰积累了丰富的绿色金融服务经验，会如何发挥这一优势服务于中国金融市场？
王云峰：中共二十大报告中特别强调了发展绿色低碳产业。近几年，中国的清洁能源、节能环保、生态环境、新能源汽车等绿色产业蓬勃发展，成为了推动低碳转型和可持续发展的新生力量。
汇丰致力成为推动绿色可持续发展业务的国际领先银行。在中国内地，我们持续加大对绿色金融领域的支持力度，不仅在资产组合中增加了绿色产业的客户比重，还从资金支持上进行倾斜，满足绿色低碳产业的融资需求。
今年5月，汇丰推出了市场上首个“大湾区可持续发展信贷基金”，为区内企业的低碳转型，提供50亿美元的融资支持。目前，信贷额度的使用情况进展良好，已经为吉利汽车、广州地铁等多家企业的新能源业务、低碳减排项目提供了资金支持。
此外，我们还通过对绿色金融服务和产品的创新，与客户、行业一起，共同推动国家“双碳”目标的实现。去年6月，汇丰在国内推出了外资银行中首个面向企业客户的绿色存款计划，帮助企业将盈余资金投放于绿色低碳项目。
中新财经：中共二十大报告提出，“加快构建新发展格局，着力推动高质量发展”“推进高水平对外开放。稳步扩大规则、规制、管理、标准等制度型开放。” 对此，您怎么看，预计将给跨国企业带来哪些新市场机遇？
王云峰：中共二十大报告中强调，坚持把发展经济的着力点放在实体经济上；坚持推动高质量发展；坚持高水平对外开放，加快构建新发展格局。这些国家未来发展的大方向，将继续为跨国企业和外资金融机构在中国的业务发展带来新的机遇。
中国国家统计局最新数据显示，2022前三季度GDP同比增长3.0%，其中第三季度GDP同比增长3.9%。中国经济克服多重超预期冲击的不利影响，主要指标恢复回稳。在我们看来，中国经济韧性强、潜力足，长期向好的基本面没有改变。汇丰连续五年参展进博会，每年都会面向海外企业进行问卷调查，今年的结果显示，全球企业依然看好中国市场的机遇。
一方面，中国拥有超大规模的国内市场、不断提升的科技创新能力、完整的产业体系、持续扩大的财富管理需求，这些增长动能，将持续支持中国经济的高质量发展。另一方面，绿色发展、区域协调发展、大湾区建设、“一带一路”、资本市场开放、制造业升级等发展战略，正在吸引更多的跨国企业参与国内大循环，同时带动本地企业参与到国际循环中，这也为外资银行更充分地发挥国际网络优势提供了广阔空间。
汇丰对在中国市场的长远发展充满信心。接下来，汇丰将继续投入和深耕中国市场，2020-2025年，汇丰集团在中国内地的新增投资有望超30亿元人民币。我们将发挥好作为国际银行的优势，继续担当好金融桥梁的作用，为支持高水平对外开放、实现高质量发展做出贡献。(完)
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（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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