天天彩票_天天彩票

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

地方国资囊中羞涩，青岛部分共有产权房陷尴尬境地******

　　近日来，一则青岛市城阳区共有产权房难交付的消息，受到业内广泛关注。

　　消息显示，年初有购房者在青岛城阳区区长信箱留言称，自己在两年前买了当地一项目的共有产权住房，首付款大约150万，当地一国资公司负责出资76万。等要交付时，开发商称市政公司没打款，因此不能交房，如果要退房需要缴纳20%的违约金，国资方面则称“没钱”。

　　城阳市政投资集团则回复称，城阳市投资集团现正在积极筹措资金，解决付款问题，已与购房者说明相关情况。另有类似市民留言称，自己购买的共有产权房2021年已审核通过并网签，但因市政投资公司还未支付首付款，导致2022年底交房时没能拿到钥匙。

　　该事件被关注到后，引发了业内关于共有产权房、及地方城投资金问题的讨论。那么，背后真相到底是怎样的？

　　区属人才购房政策

　　据当地房企人士告诉第一财经，网传内容确有此事，主要是地方国资资金支付的问题，退房违约金也是购房合同中约定的。“有项目涉及到的房源量较少，也有拖欠金额比较多的，此前当地有四家国资公司在做，目前就网传的这家有付款问题，其他三家都没事。”

　　值得注意的是，城阳区此次被关注到的共有产权住房，与传统意义上的不太一样。

　　一般而言，共有产权住房，是指政府提供政策支持，采用市场化方式建设筹集，限定套型面积、销售价格、使用和处分权利等，面向符合条件的居民供应，实行政府与购房人按份共有产权的住房。在拍地阶段，便会对相应地块的性质、售价、出让条件等作出规定。

　　而城阳区这类共有产权房，更类似对人才购房的支持政策，是该区独立出台、独立于青岛市人才住房政策的阶段性政策，此前曾在当地市场火爆过一段时间。

　　早在2020年3月，青岛市城阳区出台聚集人才的六条举措，其中针对人才“买房难”“买房贵”的难点，将不同层次的人才购房者与区属国有企业的产权比例进行划分，由区属国有企业垫付或赠予30%房款。按最初的设想，该政策将持续至2023年。

　　具体而言，可申请住房的人才包括从院士到大专学历等七类，属于一至四层次的人才，购房者与区属国企的产权比例为7：3，共有期限为8年；对于五至七层次人才购置人才共有产权住房的，购房者与区属国企的产权比例为7:3，共有期限为5年。

　　按照产权比例，个人承担购房总价款的70%、享有70%的产权，需要缴纳持有70%房屋产权的首付款，并作为按揭贷款抵押物；区属国企承担购房总价款的30%、享有30%的产权，由其自有资金或其他资金解决，该产权部分不作为人才个人按揭贷款抵押物。

　　据当地官媒当时发文，比如一套房子100万元：人才21万元+单位30万元+贷款49万元。人才首先付款21%，政策付款30%，剩下部分贷款，这样一来首付比例低，贷款还款压力也会减小。

　　共有产权到期后，一至四层次的人才，在城阳区范围内工作并享受共有产权政策满8年后，由人才个人提出申请，经区属国企同意、相关部门批准后，无偿赠送30%产权；五至七层次的人才，满5年后，由个人将区属国有企业持有的30%产权回购，回购价格按照“孰低”原则。

　　在实行一年多后，垫资问题对国企平台公司形成一定考验，有部分地产项目积极介入，与四大平台公司合力垫资；当时也有声音称，一些房企选择退出共有产权项目合作。不过，在2021年官方发布的名单中，该区有52个房地产在售住宅项目为人才共有产权住房认证项目。

　　提振楼市后暂时退场

　　城阳区共有产权房政策的发布，曾在当地楼市激起很大波澜。

　　据卓易数据，2019年的城阳楼市很压抑，成交为近5年最低，全年商品房成交14094套，商品住宅成交10331套。2020年实行共有产权以后，城阳楼市量价齐涨，2020年全年成交21216套，共有产权房成为城阳楼市的“强心剂”，外部因素引发需求提前释放。

　　青岛网上房产数据也显示，2020年全年，城阳区人才共有产权住房网签11000余套。在共有产权新政刺激下，2020年城阳区楼市异常亮眼，全年新房共成交24850套，成交面积2818985.65平方米，仅次于西海岸，且新房成交量占比全市总成交量的16%。

　　部分地产项目，也在该政策刺激下价格上扬，有项目从2019年年底的15500元/平方米涨到19000元/平方米，有项目从19年年底的毛坯12000元/平方米涨到15500元/平方米。当地还一度放宽人才购房的门槛，共有产权房购买人数再度增加，构成2021年该区楼市成交的主力。

　　不过从2021年下半年开始，城阳区人才共有产权政策出现收紧，取消五至七层次人才购置二套房政策，购置首套房政策不变。此外，随着共有产权购房者越来越多，四大平台即市政集团、城发集团、开投集团以及动投集团的资金压力有所增大，出现了让开发商垫资也即向后者借资的情况。

　　后来，本应在2023年结束的政策，提前按下暂停键。2022年4月，有购房者询问共有产权停止报名的问题，城阳区财政局回复称，因即将出台新的人才住房政策，为确保与新政策顺畅衔接，2022年3月31日起暂停人才共有产权住房政策。

　　同年8月，城阳区公布了新引进人才发放购房券实施方案(试行)，为2022年4月1日以后城阳区新引进就业、且在城阳区无商品住房的各类人才发放不等金额的购房券。

　　在整个青岛市层面，则存在有产权型人才住房政策，项目销售价格应按照不高于销售时点同区域商品住房售价的80%确定；以限定价格购买的面积，按照不同层次人才应享受的人才住房建筑面积标准核定，超出部分按照同区域商品住房价格购买。

　　广东省城规院住房政策研究中心首席研究员李宇嘉认为，共有产权住房各地都有相应的管理办法，对建设、交付等各个环节都有硬性要求。青岛的案例更类似以共有产权的模式吸引人才、助力去库存，不过城投资金普遍紧张，不太可能持续出这么多钱，就导致因资金引发的一系列交付问题。

　　上海易居房地产研究院研究总监严跃进认为，过去经济形势好、政府财政状况好，此类问题较难放大。但问题是，当前经济压力增大，地方国资若无力承担相关责任，就会暴露出问题。从这个角度看，上述情况不会是个案，各地政府需要梳理共有产权背后的各类资金问题。

　　对城阳区乃至青岛楼市的问题，克而瑞则表示，当地市场即便有修复、也并不会突破2016年的高点，一是人口实现跨越式增长的概率不大，购房基数相对稳定，虽然前期出台政策，吸纳了一批人才落户、但“人户分离”现象比较严重。随着市场下行加剧，东南沿海核心一二线纷纷降低落户门槛，而所谓的人才新政并没有“先发优势”，前期吸纳的人才也有很大可能流入这些核心一二线。

　　此外，青岛、济南等地房价收入比均处于阶段性高位，2021年济南、青岛分别达到了8.6年和9.8年，居民整体购房难度不小。卓易数据最新统计显示，2023年1月，青岛新建商品房共计成交4460套，环比下降53.36%，同比下降47.32%，受疫情及春节影响，成交量环同比均“腰折”。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）